I 1873 foretog Jacobsen sin første dannelsesrejse til Tyskland, Østrig og Italien, men i Firenze fik han en såkaldt blodstyrtning og måtte vende om. Hjemme i Danmark blev diagnosen hurtigt fastslået: uhelbredelig og fremskreden tuberkulose. Med et slag gjorde sygdommen hans liv kort og døden nærværende. Denne viden og ledsagende melankoli blev paradoksalt nok af vital betydning for forfatterskabet. Allerede i sine tidlige studieår stiftede Jacobsen venskab med Edvard Brandes og blev optaget i inderkredsen af det moderne gennembruds mænd. Han færdedes i miljøet, læste højt i kredsens foreninger og nød en voldsom respekt. Alle vidste, at de kunne vente store ting fra Jacobsens hånd.
12 år senere gjorde sygdommen en ende på hans liv, men inden da nåede Jacobsen at foretage to udlandsrejser til Montreux (kurophold) og Rom, og han forløste sit potentiale i tre litterære hovedværker. Han døde i 1885 omgivet af familie hjemme i Thisted. Døden kom ikke i ‘en høstnat vild og dunkel’, som han i sine digte havde håbet, men på en regnvejrsdag i april - siddende i en lænestol.