Charles Burns blev født i Washington D.C. den 27. september 1955, men voksede op i byen Seattle, som familien flyttede til i 1965. Faren var optaget af både kunst og tegneserier og købte bl.a. Tintin-tegneserier til Burns, en karakter, han senere skulle bruge i sine egne værker. Om sin High School-tid i Seattle siger Burns: ”Jeg var det barn der tegnede i High School, og jeg havde ikke rigtig nogen fornemmelse for mig selv, andet end at jeg gerne ville være kunstner, og det vidste jeg ikke hvad var, så jeg gik på en kunstskole. Jeg var ekstremt naiv.” (Chris Randle: It’s not like, here’s Anti-Tintin: An Interview with Charles Burns. Randomhouse, 11-29-2012).
Burns tog på en kunstskole i Oakland, Californien. En tid han senere ville beskrive i sit værk “X’et ud”. På kunstskolen eksperimenterede han med sin udtryksform, han prøvede både fotografi, skulpturer, performancekunst og video, men vendte tilbage til tegneserierne efter at han blev færdig.
Han begyndte at udkomme i magasinet RAW i starten af 1980’erne. Bladet var bl.a. stiftet af Art Spiegelman, der senere skulle vinde en Pulitzer-pris for sin Holocaust-tegneserie ”Maus”. Forlaget bag RAW trykte også to af Burns’ bøger ”Big Baby” og ”Hard-Boiled Defective Stories”. I midten af 80’erne boede han kortvarigt i Italien, og blev inspireret af tegneseriescenen der. Mellem 1994 og 2004 udgav Charles Burns de 12 kapitler, der skulle bliver samlet til ”Sort hul” i 2005 – hans vigtigste værk. Samtidig levede han af illustrationsopgaver, f.eks. for magasinet ”The Believer”. Han designede også pladecovers og leverede illustrationer til reklamekampagner.
I 1999 fik han en udstilling med sine værker på Pennsylvania Academy of the Fine Arts. Den samlede udgave af ”Sort hul” udkom i 2005, og er siden blevet hyldet som en nyklassiker inden for tegneseriegenren. Burns startede et nyt projekt i 2010, en trilogi hvoraf de to første bind er udkommet – ”X’et ud” og ”The Hive”. Han bor i Philadelphia med sin kone og to døtre.